Nanopartículas (NPs) lipofílicas biorredutíveis de PBAE-mRNA como vacina contra o câncer. (A) Esquema da tecnologia de vacina contra o câncer baseada em mRNA usando NPs poliméricas (PBAE). (B) Esquema de reação para PBAEs lipofílicos biorredutíveis. O monômero de esqueleto de diacrilato bioredutível (R) é polimerizado com uma mistura 1:1 de um monômero de cadeia lateral de amina hidrofílica (S4) e um monômero de cadeia lateral de amina lipofílica (Sc12-18) via adição de Michael. O copolímero aleatório terminado em diacrilato obtido é coberto com um monômero contendo amina (A-E) para formar a estrutura final do polímero. (C) Monômeros usados na síntese da biblioteca combinatória para formar PBAEs lipofílicos bioredutíveis. Crédito: Anais da Academia Nacional de Ciências (2023). DOI: 10.1073/pnas.2301606120
Os cientistas da Johns Hopkins Medicine dizem que desenvolveram uma nanopartícula – um recipiente biodegradável extremamente pequeno – que tem o potencial de melhorar a entrega de vacinas baseadas em ácido ribonucleico mensageiro (mRNA) para doenças infecciosas como COVID-19 e vacinas para o tratamento de doenças não infecciosas. doenças infecciosas, incluindo câncer.
Resultados de testes em camundongos, relatados em 20 de junho no Anais da Academia Nacional de Ciênciasmostram que a nanopartícula degradável baseada em polímero carregando uma vacina baseada em mRNA, quando injetada na corrente sanguínea de camundongos, foi capaz de viajar para o baço e ativar certas células imunes de combate ao câncer de maneira direcionada.
Os pesquisadores também descobriram que camundongos com melanoma sobreviveram duas vezes mais, e o dobro do número de camundongos com câncer colorretal sobreviveu a longo prazo, após uma injeção de nanopartículas feitas pela Johns Hopkins em comparação com camundongos que receberam tratamentos de controle.
Além disso, os cientistas descobriram que nos camundongos, cerca de metade das células imunes especializadas responsáveis por reconhecer e destruir células doentes, como aquelas infectadas com vírus ou câncer, foram ativadas e preparadas para reconhecer as células cancerígenas invasoras específicas.
As nanopartículas feitas de lipídios (um tipo de ácido graxo) são a base para as vacinas de mRNA COVID-19. Essas vacinas preventivas baseadas em lipídios são tipicamente injetadas no músculo.
No entanto, enquanto o músculo contém muitas células capazes de expressar mRNA que pode levar a uma resposta de anticorpos, existem relativamente poucas células dendríticas – células imunes que ensinam o restante do sistema imunológico, em particular as células T, a procurar e destruir células cancerígenas. Os cientistas podem melhorar as vacinas focadas no tratamento do câncer, aumentando sua capacidade de atingir as células dendríticas com suas instruções de mRNA.
A injeção de vacinas à base de lipídios na corrente sanguínea tem se mostrado difícil porque as vacinas tendem a viajar diretamente para o fígado, onde são degradadas.
“Nosso objetivo era desenvolver uma nanopartícula que não fosse enviada diretamente para o fígado e pudesse efetivamente ensinar as células do sistema imunológico a buscar e destruir o alvo apropriado”, diz Jordan Green, Ph.D., professor de engenharia biomédica no Johns Escola de Medicina da Universidade Hopkins.
Green explica que, para fazer vacinas mais fortes para doenças infecciosas e não infecciosas, como o câncer, o conteúdo de mRNA da nanopartícula é necessário para alcançar, entrar e ser expresso em células dendríticas. Depois que o mRNA é expresso em células dendríticas, ele é rapidamente degradado, e a resposta celular imune resultante pode durar muito mais tempo depois que o mRNA e as nanopartículas se foram, dizem os pesquisadores.
Habitualmente, os cientistas conseguiram esta segmentação celular anexando proteínas a uma nanopartícula que se liga especificamente, como uma fechadura e chave, à superfície de uma célula-alvo. No entanto, em testes de laboratório dessa abordagem, apenas uma pequena porcentagem de nanopartículas atinge a célula-alvo, e os cientistas dizem que há desafios de fabricação com essas abordagens.
Green e sua equipe testaram vários materiais e finalmente decidiram envolver um mRNA desejado em um recipiente à base de polímero. Os polímeros são grupos repetitivos de pequenas moléculas que formam uma cadeia fortemente ligada para criar uma molécula maior e podem ser projetados para biodegradar de volta a pequenas moléculas no corpo. A equipe de Green projetou a proporção da nanopartícula de moléculas que gostam de água para moléculas com fobia de água – uma chave para tornar a nanopartícula mais apta a encapsular o mRNA e facilitar a entrada na célula-alvo.
Em seguida, a equipe de Green usou pontes dissulfeto para fazer com que as nanopartículas se degradassem rapidamente dentro da célula-alvo. Os polímeros usados para construir as nanopartículas continham moléculas de terminação que têm afinidade por um tipo de tecido específico.
Por fim, Green e sua equipe adicionaram um “auxiliar”, também conhecido como adjuvante, à nanopartícula. O adjuvante ajuda a ativar a célula dendrítica.
Em experimentos com células cultivadas em laboratório, os pesquisadores descobriram que a configuração de nanopartículas que desenvolveram foi absorvida por células dendríticas primárias em níveis cerca de cinquenta vezes maiores do que o próprio mRNA. Em camundongos, quase 80% das células do baço que as nanopartículas atingiram eram as células dendríticas alvo.
Em um conjunto de experimentos, os pesquisadores usaram camundongos com células imunológicas geneticamente modificadas para brilhar em vermelho se a nanopartícula fosse aberta para revelar seu conteúdo de mRNA. Eles descobriram que 5% a 6% de todas as células dendríticas no baço pegaram, abriram e processaram a nanopartícula com sucesso, e isso aconteceu principalmente em células dendríticas em comparação com outras células imunes, incluindo macrófagos, monócitos, neutrófilos e células T.
“O sistema imunológico é projetado para funcionar através de uma resposta amplificada, onde as células dendríticas ensinam outras células imunes o que procurar no corpo”, diz Green.
Experimentos posteriores mostraram que metade dos camundongos com câncer colorretal sobreviveu a longo prazo após receber duas injeções da nova formulação de nanopartículas mais uma droga de imunoterapia, em comparação com 10% a 30% que sobreviveram após o tratamento com outras formulações de nanopartículas e uma droga de imunoterapia ou a imunoterapia. droga sozinha.
Dos camundongos sobreviventes a longo prazo com câncer colorretal, todos eles viveram sem tratamento adicional quando os pesquisadores lhes deram células cancerosas colorretais adicionais, sugerindo uma resposta imunológica de longo prazo que impediu o retorno do câncer.
Os pesquisadores também descobriram que 21 dias após o tratamento com a nova nanopartícula, 60% das células T matadoras de células nos camundongos estavam armadas para reconhecer e atacar as células colorretais. Da mesma forma, em camundongos com melanoma, cerca de metade do mesmo tipo de células T foram preparadas para atacar o melanoma.
“O sistema de entrega de nanopartículas foi capaz de criar um exército de células T que podem reconhecer o antígeno ligado ao câncer”, diz Green.
“Este novo sistema de entrega de nanopartículas pode melhorar a forma como as vacinas são administradas para doenças infecciosas e também pode abrir um novo caminho para o tratamento do câncer”, diz Green.
Elana Ben-Akiva et al, Nanopartículas de mRNA poliméricas lipofílicas biodegradáveis para direcionamento sem ligante de células dendríticas esplênicas para vacinação contra o câncer, Anais da Academia Nacional de Ciências (2023). DOI: 10.1073/pnas.2301606120
Fornecido pela Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins
Citação: Os cientistas projetam uma nanopartícula que pode melhorar as vacinas contra o câncer de mRNA (2023, 28 de junho) recuperado em 28 de junho de 2023 em https://phys.org/news/2023-06-scientists-nanoparticle-mrna-cancer-vaccines.html
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